简要病史
患者，男，63岁，汉族。
现病史：患者于入院前5年无明显诱因出现腰部及左下肢间断性疼痛，未引起重视，症状反复，于4个月前无明显诱因再次出现腰部及左下肢疼痛且加重，疼痛呈持续性钝痛，由腰部放射至左侧髋部并沿大腿后方向左小腿外侧传导，活动时加重，休息时缓解，无下肢麻木、无力，无间歇性跛行，在某县医院输注头孢哌酮舒巴坦一周并行针灸治疗，但效果欠佳，于3天前上述症状再次加重，患者腰背部及左下肢疼痛明显，休息后不能缓解，并伴间歇性跛行，行走100米后需蹲下休息，数分钟后症状缓解，现患者站立后即引起腰背部及左小腿疼痛，平卧后缓解，为进一步治疗来我院就诊，门诊检查后以“1.腰椎间盘突出症(L4-5);2.腰椎管狭窄症(L4-5);3.高血压3级”收住。
既往史：既往体健,否认肝炎、结核、疟疾病史，患高血压10年，最高达180/130mmHg，目前服用降压药波依定，血压控制在130/100mmHg水平。7年前因右髌骨骨折行“右髌骨切开复位内固定术”。术后良好。否认输血史，否认食物、药物过敏史。
个人史: 生于青海省某县某村，否认牧区、疫区生活居住史，久居本地，无吸烟、饮酒史，否认性病、冶游史。无粉尘、毒物、放射性物质接触史，无传染病接触史，无疫区及牧区工作生活史，无烟酒及其他不良嗜好。
家族史:父母体健，兄弟姐妹体健，否认家族性遗传病史，否认类似疾病史。家人均身体健康，否认家族中有遗传病、传染病、特殊疾病史。
体格检查：
T36.0℃,R22bpm,P92bpm,BP100/80mmHg,发育正常，急性面容，表情痛苦，神志清，精神可，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，心音有力，未闻及心脏杂音，神经系统查体，未见阳性体征。
实验室检查：
2023年12月19日凝血常规检测结果如图1，血细胞分析检测结果如图2，肝肾功检测结果如图3。
12月20日接到临床医生的咨询电话，PT：25.40S，APTT：42.00S，咨询检验科考虑哪方面原因?接到临床咨询电话后，查看同期其他检验结果，肝功能检测TP：55.9U/L，ALB：33.8U/L，其余各项肝功指标均正常，结合检测结果不难看出肝脏合成ALB的功能基本正常，推断肝脏合成与白蛋白分子量相同的凝血因子(ALB 67KD、FII 68KD 、FVII 50KD 、FIX 57KD 、FX 59KD)也应基本正常，同时肾功能检测UREA：7.70U/L，CREA：48U/L，肾脏功能正常，推断小分子量蛋白质(白蛋白及相同分子量凝血因子)通过肾小球滤过较少，血细胞分析结果HGB：149g/L，PLT：215 x109/L，没有反应明显出血消耗，故结合临床及实验室结果考虑PT、APTT同时延长有可能与长期使用抗生素至维生素K缺乏有关，于是建议临床补充维生素K，并监测凝血常规指标观察疗效。
治疗经过：临床给予维生素K10mg 静脉推注每日1次，连续补充3天后复查凝血常规，12月22日凝血常规检测结果PT：23.10S，APTT：40.3S仍然延长，治疗无效，临床继续补充维生素K，停用抗生素，调节肠道菌群。12月28日凝血常规检测结果PT：28.0S，APTT：39.3S治疗仍然无效。检验科也一直关注此患者，看到补充维生素K治疗无效，疑惑到底是什么原因导致PT、APTT延长呢?难道是共同凝血因子缺乏?于是建议临床进一步检测共同途径凝血因子，此次检测结果和我们推断的一样，如图4，FV：2.6%，立即联系临床再次详细询问患者病史，确定患者既往及家族没有出血病史，结合患者病史、临床表现等，考虑是不是狼疮抗凝物抑制凝血因子活性?以往遇到的狼疮抗凝物抑制凝血因子活性时，一般多个因子活性同时受影响，检测结果同时较低，为了明确原因进一步加做狼疮抗凝物，结果阴性，此时最可能的原因就是存在FV因子抑制物，加做PT、APTT纠正试验，即刻和孵育后均未纠正，再进一步基于Bethesda法进行V因子抑制物定量测定，测得本例V因子抑制物水平为15.0 BU/mL，滴度较高，再次联系临床建议MDT会诊 ，经血液内科、风湿免疫科等多学科参与的MDT会诊讨论后，因目前暂无相关指南推荐的最佳方案，参照获得性血友病治疗指南2021版，结合患者无出血的病史及临床表现，治疗包括支持治疗和免疫抑制治疗，免疫抑制剂包括糖皮质激素、糖皮质激素联合环磷酰胺、静注人免疫球蛋白等，观察治疗效果，必要时给予利妥昔单抗治疗，目前患者正在康复中。
知识拓展
凝血因子V(FV)又称为易变因子，是凝血反应调控通路中重要的一个凝血因子，在肝脏和巨核细胞合成，是凝血因子X(FXa)的辅因子.分子质量约为330kD，80%FV存在于血浆中，20%的FV存在于血小板α颗粒中。FV以活化的形式FVa与FXa及钙离子、磷脂形成凝血酶原复合物，是凝血途径共同通路的重要一环，激活体内凝血酶原。血浆中的FV在被活化的凝血酶(FIa)水解掉B区后裂解为双链，在血小板表面与FXa结合后才有了促凝血功能。
遗传性因子V缺乏症在临床上非常少见，为常染色体隐性遗传，男女均可发病，患者父母常有近亲婚配史，无性别差异，部分患者可合并其他先天性畸形。只有纯合子可以出现出血症状，而且症状很轻，杂合子一般无出血症状。有报道FV基因突变，包括Gly1853Val杂合; Leu1397Phe纯合; Gln534Arg纯合; Arg513Lys纯合等，本例报道患者不同意进一步基因检测。
获得性FV缺乏是一种罕见的凝血异常，首次于1995年报道，发病率极低，全球报道约200例，可因牛凝血酶的应用、药物、妊娠、感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等引起，也可以原因不明。不同患者临床表现各异，可以是致命性的出血、血栓，也可仅表现为凝血检测异常。即使是低滴度FⅤ抑制物也可引起重度FⅤ缺乏以及严重的出血。临床上大部分FⅤ抑制物引起出血表现，此时抑制物多结合于轻链的C2结构域，这种结合阻断了FⅤ与磷脂的结合，进而导致FⅤ与FⅩa亲和力明显下降，最终催化凝血酶原变为凝血酶的效率明显下降。部分患者虽然因抑制物导致FⅤ活性重度减低，但并无出血表现，一种解释机制为，除循环FⅤ外，血小板中存有FⅤ，这种状态既可使FⅤ免于蛋白C(PC)的灭活，也可使FⅤ对循环抑制物的抑制作用产生抵抗，最终血小板FⅤ在出血部位发挥了止血作用。
存在FⅤ抑制物时，凝血检查多表现为APTT、PT同时延长，但TT正常。针对延长的APTT、PT行1:1正浆纠正试验，一般表现为即刻不纠正;少数表现为即刻及孵育PT纠正，APTT均不纠正。该患者APTT与PT的1：1即刻及孵育正浆纠正试验均不纠正，提示标本中存在高滴度血浆因子抑制物，患者狼疮抗凝物阴性，经过进一步的实验验证，发现患者体内确实存在高滴度V因子抑制物。
总之，PT、APTT同时延长常见于维生素K依赖性凝血因子缺陷，因高滴度FⅤ抑制物引起的PT、APTT同时延长且患者表现为出血的相对较少见，既没有出血又没有血栓表现的很罕见。对于无明显诱因出现PT、APTT同时延长，临床上即使最常见的是维生素K缺乏，也首先推荐实验室做 PT、APTT纠正实验， 纠正试验有助于确定是单纯的凝血因子V缺乏还是由于凝血因子V抑制物的存在而发生。如果PT和APTT得到纠正，则证实存在因子缺陷，如果没有得到纠正，则可能存在抑制物。获得性凝血因子Ⅴ缺乏症的及时诊断对明确凝血异常原因、避免误诊及后期指导临床治疗均具有重大意义。
对于无症状的获得性凝血因子V缺乏症患者，通常不需要治疗，因为血液中存在抑制物是短暂的，对于正在接受手术或大出血的患者，多因素治疗通常是必要的，控制出血的方法包括输注血浆、输注血小板、凝血酶原复合物浓缩液和重组活化因子VII。虽然血小板的α颗粒含有少量的凝血因子V，但由于对抑制物的保护作用和促进止血，单独输注血小板治疗获得性凝血因子V缺乏症的成功率有文献报道为71%。重组激活因子VII是治疗血友病A或B患者的抑制物的主要方法，也可能有效控制出血，因为它导致X因子的直接激活，绕过了凝血级联中V因子或其他因子的需要。然而，消除抑制物的金标准是免疫抑制，包括皮质类固醇、环磷酰胺和利妥昔单抗。这些药物，单独使用或联合使用，已被证明能抑制凝血因子V自身抗体的产生，成功率为63%。大剂量静脉注射免疫球蛋白和血浆置换也有助于降低血液中的抑制物，从而增加凝血因子V的活性，它们的成功率分别为60%和53%。
文/图：李满桂 解承娟
审核：李南飞 阿尖措 李翔
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