【有温度的检验人】系列报道（三十一）——一例血友病患者膝关节置换围手术期凝血因子管理案例分享

    根据指南4.2.2.1 抑制物检测，“手术前必须常规检测抑制物”，8月6日检验人员进行APTT纠正实验和FⅧ抑制物检测，该患者APTT即刻被纠正，温浴2小时后仍被纠正，∆值=1.5，考虑因子缺乏且不存在温度时间依赖性因子抑制物。FⅧ抑制物根据Bethesda法检测，结果0.075BU/mL，为低滴度抑制物，暂不需行抗抑制物治疗，与临床沟通告知抑制物检测结果，可行手术治疗。

    根据指南4.2.1 凝血因子管理，“推荐术前至少1 d预输注FⅧ30~50 IU/kg，采用经典的药代动力学(PK)试验方法(8~11次采血)，或根据群体药代动力学(PPK)工具(2~4次采血)，获取凝血因子半衰期和回收率，依此计算个体化的给药剂量和给药时间间隔”。该患者体重75kg，选择PPK方法，于8月9日8点输注注射用重组人凝血因子Ⅷ1支(我院该患者联系的药物厂家提供每支1000IU的注射用重组人凝血因子Ⅷ)，输注后30分钟，1小时，4小时，12小时分别采血检测FⅧ活性，为35.9%，28.7%，17.8%，1.2%，选择。计算半衰期为6.5h，回收率为126.18%，如图5

    根据指南4.2.1 凝血因子管理，“推荐的基于体重的麻醉前首次所需的输注剂量计算公式如下FⅧ剂量(IU)=体重(kg)×[所需达到的FⅧ:C 水平(%)-注射前FⅧ:C水平(%)]÷2”。计算该患者术前预备3731.25IU注射用重组人凝血因子Ⅷ，因该患者联系的药物厂家提供每支1000IU的注射用重组人凝血因子Ⅷ，故该患者计划术前输注4支。8月9日8点输注4支，输注后30分钟检测FⅧ水平(110%)，输注后1小时(9点)开始手术，术中使用专用气囊止血带，手术持续约3小时，12点转入ICU病房，13点采血送检FⅧ，结果为50.9%。

    根据指南4.4.1术后凝血因子管理，“术前要求FⅧ水平80-100%”，此时FⅧ检测结果为50.9%，偏低。与临床沟通，立即输注2支注射用重组人凝血因子Ⅷ。按照PPK半衰期计算，该患者输注FⅧ后5小时约剩余66%，可实测50.9%，与临床医生沟通进一步分析原因，医生分析术中出血量很少(不到10mL)，但可能与手术后气囊止血带解开(解开时间为11：30)后凝血因子消耗迅速增加有关，剩余FⅧ水平比理论计算值低。与临床再次沟通记录此次经验，讨论下次行此类患者手术时，气囊止血带解开后30分钟立即采血检测FⅧ水平，以保证术后FⅧ水平在80-100%。为了防止不可预知的因素导致患者手术当日因子水平过低，检验科立即设置夜间急诊设备FⅧ、IX检测项目，做好定标、室内质控，手术当日夜间20：30，22：30，03：30分别检测FⅧ水平。

    根据指南4.4.1术后凝血因子管理，“术后1-3日FⅧ水平60-80%”，因手术当日至第3日患者伤口处有渗血(50-300mL)故实时监测FⅧ水平(凝血因子谷浓度监测)，根据监测结果调整输注FⅧ剂量、持续时间，如图6。

    根据指南4.4.1术后凝血因子管理，“术后4-6日FⅧ水平40-60%，术后7-14日FⅧ水平30-50%”，术后第4日至14日，每日输注三支，分别于8点，15点，23点输注(按照前几日观察白天凝血因子消耗大于夜间)，间断进行凝血因子谷浓度监测以达到指南要求。输注第5日再次检测FⅧ抑制物为0.087IU，术后18日患者基本康复，办理出院。出院后嘱患者第一周每日输注2支，第二周每日输注1支，第三周隔日输注1支，逐渐减量直到停止输注。

    血友病性骨关节病(hemophilic arthropathy, HA)是血友病最常见的并发症之一。在合理的凝血因子替代治疗下，越来越多的终末期HA患者可以相对安全地接受关节置换手术。为了进一步规范HA髋膝关节置换围手术期管理、提高疗效，中华医学会骨科学分会关节外科学组和中国血友病协作组汇集国内骨科学、血液病学、康复医学、检验医学、临床药学和循证医学等领域专家，对近年来HA髋膝关节置换围手术期管理相关的文献和指南/共识进行回顾，经专家组讨论，最终形成推荐意见，制定《中国血友病性骨关节病髋膝关节置换围手术期管理指南》。本指南涵盖HA的定义、流行病学特征，分别阐述HA髋膝关节置换术前、术中、术后管理策略，重点突出围手术期管理中的凝血因子管理、相关的手术规划及康复等内容，为HA髋膝关节置换围手术期管理提供参考。

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，根据凝血因子基因突变造成凝血因子Ⅷ(factorⅧ, FⅧ)或Ⅸ(factorⅨ, FⅨ)缺乏可分为A型血友病和B型血友病。血友病患者因反复关节内出血造成持续性关节破坏，可发展为HA。HA 可累及全身多个关节，下肢负重关节尤为常见，包括髋关节和膝关节，终末期HA表现为关节疼痛、畸形及活动受限，严重影响患者的生活质量。目前，HA髋膝关节置换围手术期尚无明确的界定，美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)MeSH 词检索平台也未明确定义围手术期，本指南将HA髋膝关节置换围手术期界定为关节置换术前准备开始日至术后3个月。

目前，全球约有1125000例男性血友病患者，其中约418000例为重型血友病，女性血友病患者极为罕见。A型血友病占所有血友病病例的 80%~ 85%，B型血友病占15%~ 20%。我国1986—1989 年在全国24个省市37个地区进行的流行病学调查显示，我国血友病患病率为2.73/10万。血友病患者 80%的出血发生在关节内，依次好发于膝关节、肘关节、踝关节和髋关节，在患病的第二和第三个10年， 90%的血友病患者可发展为HA。2021年中国血友病协作组发表的研究表明，2007—2019 年中国166家医院登记的A型血友病患者共17779例，有关节状态相关记录的患者共3997例，其中61%有关节出血，36%有骨关节病，膝关节罹患骨关节病患者数量位列第一。因此，基于HA在血友病患者中的发生率及其对患者生活质量的影响，制定HA髋膝关节置换围手术期管理指南具有重要的临床意义。

对于保守治疗无效的终末期HA患者，首选关节置换术，目前最常见的是膝关节置换术和髋关节置换术。血友病患者骨科手术的成功依赖于多学科团队 (multiple disciplinary team, MDT)的通力合作，手术团 队应包括血友病骨科手术经验的骨科医师和专科护理人员、擅长出凝血疾病诊治的血液科医师、临床药学专家及相关实验室检验人员、康复医师及治疗师等，建议在具有血友病诊疗中心和综合管理中心资质，以及有血友病骨科手术经验的医院进行。术前进行MDT协调一致和充分评估，以最大限度降低围手术期并发症，确保手术的安全和疗效。