【有温度的检验人】系列报道（十六）——探讨白眉蛇毒血凝酶引起低纤维蛋白血症7例

    随着蛋白质纯化分离技术的提高，药理学的不断发展，人类利用蛇毒中促凝和抗凝的成分提取制作出多种蛇毒提取类凝血药品，是临床常用的止血药，常见的有以下几种：分别为注射用白眉蛇毒血凝酶(商品名邦亭)、注射用尖吻蝮蛇血凝酶(商品名苏灵)、蛇毒血凝酶注射液(商品名速乐涓)、注射用矛头蝮蛇血凝酶(商品名巴曲亭)，其中前3种是我国先后自主研制出的蛇毒血凝酶类止血药物。因良好的临床疗效、安全性和经济性，蛇毒血凝酶类止血药物被广泛应用于临床各种出血性疾病的预防和治疗。鉴于蛇毒血凝酶药品说明书对其不良反应的描述较为简单且轻微，近年来临床上常有应用蛇毒血凝酶导致低纤维蛋白原血症，统计本院2023年1月～2023年6月使用邦亭的科室，其中出现低纤维蛋白血症7例，具体报道如下。

    纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)是一种肝细胞分泌的相对分子量340kD的可溶性纤维蛋白前体;由位于4号常染色体长臂Q23-Q32区的FGA、FGB和FGG基因编码^[1-2]。正常情况下，肝脏组织中转录Fg编码基因，由核糖体翻译合成三条同源多肽链：610个氨基酸残基的Aα链、461个氨基酸残基的Bβ链和411个氨基酸残基的γ链;转移到粗面内质网的-多肽链加工连接形成Aα-γ、Bβ-γ中间体，进一步结合为Aα-Bβ-γ三聚体亚基结构;二硫键将两个Aα-Bβ-γ三聚体亚基聚合为(Aα-Bβ-γ)2六聚体^[3-4] 。Fg缺乏的主要原因有:1.先天性Fg合成缺乏，如遗传性Fg缺乏症;2.继发性Fg缺乏，包括Fg溶解酶水解Fg、严重的肝实质损伤和手术后^[5]。以上7例患者入院时Fg均正常，因此，先天性Fg合成缺乏可以排除。继发性原因方面，以上患者近期内并无严重外伤或者相关手术后出血量大的病史，且D二聚体和纤维蛋白降解产物并不升高，因此也可排除继发性消耗如DIC等所致。最大的可能是由药物引起的Fg溶解过度导致低Fg血症，分析所使用的药物中只有白眉蛇毒血凝酶可导致Fg减少，则判断是白眉蛇毒血凝酶导致，并且停药后Fg逐渐恢复正常了。

蛇毒血凝酶是目前临床常用的止血药，近年来常有报道蛇毒血凝酶导致低纤维蛋白原血症，是一种不良反应。因蛇毒血凝酶本身是止血药又可能导致出血的特殊性而越来越受到重视，目前国内外文献报道其发生率在0.053‰-1.74‰之间^[6]。但 Zhou^[7]和Linglong等^[8] 认为，实际发生率远高于上述报道，其原因可能是药物不良反应漏报、某些亚临床症状未引起重视或者被误诊为其他原因出血而被忽略。蛇毒血凝酶止血且又降解纤维蛋白原的具体机制:1)类凝血激酶作用，促进凝血酶原激活为凝血酶,在出血部位对血小板有吸附作用,形成止血栓,产生凝血效应;2)出血部位血小板聚集,释放血小板FIII,激发类凝血酶活性,促进出血部位形成凝血酶，产生止血效应^[9]。3)作用于纤维蛋白原，切断纤维蛋白原α链N端的A纤维蛋白肽，使形成不稳定的纤维蛋白，并且纤维蛋白肽A能使血管收缩，促进凝血，同时降解纤维蛋白原，致低纤维蛋白血症。

    其中白眉蛇毒血凝酶在我国广泛应用于止血治疗中，是一种临床常用的止血药物，主要的止血机制包括:成分中含有类凝血酶、类凝血激酶，在Ca2+作用下能活化FV、FVII、FVIII，并刺激血小板凝集;另一方面，类凝血激酶在血小板FIII作用下，可促使凝血酶原转化为凝血酶，同时也可活化FV，并影响FX，从而促进血小板聚集及加速血小板止血栓形成^[10]。本文中报道的患者使用白眉蛇毒血凝酶止血并没有用药错误，只是使用过程中没有加强对Fg的监测，没有按照Fg检测值进行用药剂量调整。因此，我们可以认为以上患者使用白眉蛇毒血凝酶出现低纤维蛋白原血症的可能原因为:1.患者从用药至出现低纤维蛋白原血症间隔约5天，超过了推荐使用天数3天;2.使用过程中未能及时监测凝血功能，未早期发现凝血异常使其进一步恶化，最终导致低纤维蛋白原血症，且纤维蛋白原(Fib)均小于等于1.0g/L。

    综上所述，我们可以推断临床使用白眉蛇毒血凝酶进行止血治疗虽然有一定效果，大多数也是安全的，但是也存在一定风险，通过本文报道提醒临床医生要结合患者的出血原因针对性选择药物，个体化、精准化用药，在使用期间，严密监测血浆Fg含量，随时根据血浆Fg含量调整用药剂量，当Fg逐渐下降，甚至接近1.0g/L时立即停药。治疗低纤维蛋白原血症关键在于提升患者血浆中纤维蛋白原含量，部分患者停药后自行恢复，部分患者需要输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀及冻干人纤维蛋白原制剂等，可参照《血凝酶在急性出血性疾病中应用的专家共识》^[11]。目前学界关于蛇毒血凝酶的确切机制及依据仍待大数据研究支持。若临床上需要使用该药，该如何正确使用剂量及疗程，如何有效及时监测及避免发生严重不良反应更加值得我们深入探讨和规范。

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