“有温度的检验人”系列报道(十七)——淋巴瘤患者APTT延长的真实原因

患者，女，27岁，以“反复头晕、乏力3年”为主诉收住。

现病史：患者于3年前无明显诱因出现乏力、头晕、心悸、鼻腔出血，活动后感心悸，前往某三甲医院住院治疗，诊断为:非霍奇金淋巴瘤:小B细胞淋巴瘤?淋巴瘤骨髓侵犯?

既往史：既往我科多次住院明确诊断为:温抗体型自身免疫性溶血性贫血、贫血性心脏病、胆囊结石、维生素D缺乏症。否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病史、糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，否认手术、外伤史,有多次输血史(具体不详)，否认食物、药物过敏史。

实验室检查：2023年7月3日凝血检测检查结果如图(1)，生化检查结果如图(2)，狼疮抗凝物(LA)检测结果如图(3)磷脂抗体检测结果如图(4)。

治疗经过：骨髓活检结果示:分析结论与意见结合流式，符合B细胞性非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)累及骨髓，请结合临床、病史及其它相关检查等。注:B淋巴细胞比例小于5%，不宜进一步分类评估。诊断为“非霍奇金B细胞淋巴瘤IV期”，并于我科先后行八周期R-CHOP方案(利妥昔单抗100mg do，利妥昔单抗500mg d1 ;环磷酰胺1.0g d1，表阿霉素100mg d1，长春地辛4mg d1，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 80mg d0-6)全身化疗。并分别于2023年3月2日、3月31日、5月9日、6月10日、7月18日、8月27日行单药化疗:利妥昔单抗 0.1gd1 静脉化疗。因患者APTT 延长，考虑肿瘤及化疗所致凝血功能障碍，给予输注新鲜冰冻血浆等对症治疗。

    实验室检测人员发现APTT明显延长，PT、TT正常，D-dimer和FDP略有升高，结合患者病史及临床表现，患者肝功能检测结果基本正常，ALB 43.1 g/L，推测肝脏合成凝血因子功能基本正常，与临床沟通患者没有明显出血症状，于是实验室排除标本、仪器、试剂等影响检验结果的其他因素后，按照《活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识》启动APTT纠正试验。APTT纠正试验结果如表2，即刻和温浴2h后均未纠正，Rosner：29.01，∆APTT ：APTT6-APTT7=1.2。

    根据APTT纠正试验显示Rosner指数(RI)=(A-B)×100/C=29.1,RI>15，未纠正，提示存在可立即起作用的凝血抑制物(如狼疮抗凝物、因子抑制物等)。温育后检查∆APTT<3，提示未发现时间依赖性凝血抑制物，根据《活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识》，纠正试验结果提示存在狼疮抗凝物，如图(5)。

    实验室与临床沟通后，进一步加做狼疮抗凝物检测，结果阳性，提示存在狼疮抗凝物质，如图3，并建议医生进一步检测磷脂抗体两项，ACAb、β2GPI均阳性，如图4。因此考虑APTT延长是狼疮抗凝物质影响所致，与临床沟通告知患者存在高血栓风险，不建议再进行血浆输注，结合临床必要时进行预防血栓治疗。

此患者为非霍奇金B细胞淋巴瘤IV期”，行R-CHOP方案化疗，有文献报道恶性淋巴瘤存在血液凝固及纤溶方面的异常[1]，尤其处于III、IV期NHL及NK 细胞淋巴瘤，部分可并发DIC，故这类患者的血凝结果异常往往误导临床医生认为与肿瘤本身或化疗有关[2]，而耽误进一步做相关检查明确诊断。仔细分析以上血凝检测结果，APTT单独明显延长，PT、TT 正常，D-dimer和FDP略有升高，临床没有明显出血症状，且APTT纠正试验结果显示未纠正，且∆APTT<3，提示存在狼疮抗凝物，及时与临床沟通，进一步检测LA、，ACAb、β2GPI均阳性，提供给临床医生患者存在血栓高风险的依据，结合临床进行预防血栓治疗[3]。故在临床实践中若长期存在APTT单独延长但临床原因不明的情况时，要对其发生的原因进行分析，进一步进行排查实验，明确APTT单独延长的原因，直接使用FFP是一种不恰当的操作。

狼疮抗凝物( lupus anticoagulant，LA)由一组抗磷脂或抗磷脂结合蛋白的自身抗体所组成，与抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体密切相关。在体外凝血功能试验中，狼疮抗凝物通过与凝血因子竞争性结合磷脂表面来抑制凝血反应，导致凝血反应时间延长。最早狼疮抗凝物是在具有出血倾向的系统性红斑狼疮患者中被发现，但其发生与系统性自身免疫疾病并不完全相关。同时，与正常人群相比，绝大多数狼疮抗凝物阳性患者的出血风险并未增加，反而更容易罹患血栓性疾病[4]。虽然狼疮抗凝物的存在导致体外凝血试验所测定的凝血反应活性下降，但其在体内对同样发生于磷脂表面的抗凝反应也产生抑制作用，能够减缓活化蛋白C对活化的凝血因子Ⅴ的灭活，阻碍抗凝血酶与凝血酶形成复合物，同时促进血小板的激活和活化[5]。因此，狼疮抗凝物可影响凝血与抗凝反应之间的平衡，促进体内血液高凝，产生了血栓形成的获得性危险因素。抗磷脂综合征的患者由于存在狼疮抗凝物等抗磷脂抗体的病理作用，从而导致了动静脉血栓及复发性流产等临床表现[6] 。

[1]梁彩霞,张友山,李先梅等.非霍奇金淋巴瘤化疗后凝血功能变化临床分析[J].现代仪器与医疗,2017,23(03):69-71.

[2]于倩倩,李红玲.非霍奇金淋巴瘤患者化疗前后凝血指标的变化[J].宁夏医科大学学报,2015,37(02):150-153.DOI:10.16050/j.cnki.issn1674-6309.2015.02.012.

[3]宋红宝,张少华.磷脂抗体综合征狼疮抗凝物和血栓的临床相关性分析[J].中国医药指南,2018,16(13):112-113.DOI:10.15912/j.cnki.gocm.2018.13.081.

[4] Bowie EJ, Thompson JH, Pascuzzi CA, et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus despite circulating anticoagulants[J]. J Lab Clin Med,1963,62:416-430.

[5] Million M, Raoult D. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome[J]. N Engl J Med,2013,368(24):2335.

[6] Galli M, Luciani D, Bertolini G, et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature[J]. Blood,2003,101(5): 1827-1832