“有温度的检验人”系列报道(十八)——探讨我院六例维生素K缺乏患者的诊疗

自2023年以来，我院已诊治十多例维生素K缺乏的患者，探讨其中六例患者的诊疗，4例以“鼻出血”收住，1例以“脑出血”收住，1例无出血表现的服鼠药后6小时就诊的骨折患者。分析以上6例患者实验室检测结果，均以凝血酶原时间(PT)、国际单位标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)同时延长，血红蛋白(HGB)因出血量不同表现为不同程度降低，血小板(PLT)均正常，肝肾功能基本正常。案例1患者未及时检测凝血因子;案例4患者因家人发现服鼠药就诊及时，凝血因子无明显减低;其余案例患者维生素K依赖凝血因子II、VII、IX、X活性检测结果明显降低，尤其FVII活性极低，均小于3.0%。经与临床沟通，以上患者均否认服用华法林、否认长期使用头孢哌酮舒巴坦等抗生素类药物、否认肝脏疾病，无吸收不良和严重不思饮食、严格限制脂肪类食物或严重感染、无严重腹泻导致等肠病、无胆襄疾病及机械性黄疸等。综合检验数据和以上病历信息，可判断为维生素K缺乏(均可疑鼠药中毒)。实验室通过与临床沟通，及时协助临床明确诊断，并与临床共同探讨治疗方案，为上述患者的及时诊治起到了重要作用。现就维生素K缺乏患者诊治中易出现的问题，结合相关文献进行分析探讨，为规范维生素K缺乏患者住院期间诊治和出院后的治疗及监测提拱参考。敬请关注有温度的检验人系列报道。

案例2：患者，男，13岁，间断鼻出血1天，加重7小时。家长诉患者服“溴敌隆”可能，于入院前1天无明显诱因出现间断双侧鼻腔出血，大量，鲜红色，出血量约200m1，自觉腰背部疼痛，伴恶心，无呕吐，无心前区疼痛，无呼吸困难，无发热、无头痛、头晕，无胃痛，前往当地医院诊治，给予右侧鼻腔电凝止血，右侧鼻腔出血停止。7小时前出现左侧鼻腔出血，再次至当地医院就诊，给予鼻腔填塞，出血无改善，量多，出血量约400m1，并伴头晕、全身乏力、面色苍白，急诊至我院进一步诊治，急诊以“鼻出血”收住，既往体健。实验室检查：如图5-8

案例3：患者，男，51岁，于20天前无明显诱因出现上腹部胀痛，解黑便、伴血尿、腰部疼痛，伴鼻腔出血、口腔黏膜血泡等不适，前往青海省某三甲医院就诊，凝血功能检查提示:PT:64.5s，APTT:60.1s，建议住院治疗，因无床位患者前往某县医院就诊，入院后给予抑酸、保护胃黏膜、止血、维生素K1、输血浆等对症治疗后好转出院，于1周前上述症状再次出现，伴烧心，偶有头晕、乏力、心慌、气短，无头痛、耳鸣。无心前区疼痛，无皮肤黄染，无恶心、呕吐，无反酸、烧心，无一过性黑朦，无晕厥及意识改变，今为求进一步诊治，故来我院就诊，家属诉服鼠药可能，门诊以“凝血功能障碍原因待查:获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏病?消化道出血”收住入院。患者自发病以来，精神正常，食欲减退，睡眠可，大、小便正常，体重无明显变化。既往有胃溃疡病史1年余，否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病、糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，20年前因外伤致左下肢骨折在某医药行固定术，2009年取出，有输血史，否认食物、药物过敏史。实验室检查：如图9-12

案例4：患者，女，59岁，摔倒致伤左踝部疼痛伴活动受限34小时;摔倒致伤腰部疼痛伴活动受限7小时。家属诉患者于近日服鼠药可能，于34小时前在家被洗脸盆架勾倒致伤左踝部疼痛，当时上述部位即感剧烈疼痛，难以忍受，伴左踝活动受限，在家休息，未予诊治。7小时前，在家再次滑倒致伤腰部，当时上述部位即感剧烈疼痛，不能坐起、站立，无右下肢放射痛。无头晕、头痛，无腹痛，无大、小便失禁。今日为求进一步诊治，遂来我院，急诊科行相关检查后，以“骨质疏松伴有病理性骨折、腰3椎体骨折、左踝关节骨折、高血压病、陈旧性脑梗死、偏瘫”为诊断，收住入院。患者自发病以来，神志清、精神稍差，饮食、睡眠稍差，大、小便正常，近期体重无明显变化。既往体健，否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病、糖尿病、脑血管疾病史。实验室检查：如图13-16

案例5：患者，女，42岁，于1月余前无明显诱因出现双侧鼻腔出血，量多，填塞后不能止血，伴牙龈出血。伴血尿，无晕厥及意识丧失，2023年3月2日至青海省某三甲医院行凝血因子活性测定FVIII 203.9%、 FIX 2.9%，门诊给予维生素K1静点后回家。至当地医院继续静点“维生素K120mg/日”治疗6天，复查凝血指标正常后停药。

6天前无明显诱因再次出现鼻腔出血，伴牙龈渗血，伴肉眼血尿多次，伴乏力、头晕，伴面色苍白，无晕厥及意识丧失，进行性加重，2023年3月23日至某县中医院行凝血四项检查提示:PT:163秒，INR:17.6，APTT:135.3秒，Fib：3.5g/L，给予维生素K1静滴(具体剂量不详)，遂至青海省某三甲医院行凝血六项检查提示：PT>100秒，给予补充维生素K1治疗(具体剂量不详)，患者仍反复血尿，伴头晕、乏力加重，伴恶心、呕吐，因无床位。于今日至我院急诊就诊，家属诉患者有服鼠药可能。行心电图:窦性心动过速，ST-T改变，急诊以“维生素K依赖性凝血因子缺乏症、血尿、贫血”收住我院。患者自发病以来，精神欠佳，食欲正常，睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显变化。既往2002年在广州某医院诊断甲亢，现口服“甲巯咪唑片20mg/日”治疗，2008年广东省某医院明确诊断地中海贫血(具体不详)，否认手术史，否认输血史。实验室检查：如图17-20

案例6：患者，男，73岁，6天前在家休息时出现头晕，伴食欲减退，无视物旋转，无眼前黑朦症状，感恶心、无呕吐，休息后上述症状加重，无意识丧失，无大小便失禁，1天前前往某县人民医院就诊，行头颅CT提示脑出血，随即转来我院就诊，来我院后，急诊行头颅CT后提示脑出血，急诊以“左侧额叶脑出血，脑水肿，慢性支气管炎”收住。家属诉患者有服鼠药可能，患者自发病以来，无意识丧失，无大小便失禁，无抽搐症状。既往有“脑梗死”病史10年余，平素口服阿司匹林药物治疗，否认有其他病史。实验室检查：如图21-24

以上6例维生素K缺乏患者中，案例1、案例2和案例5以“鼻出血”就诊，案例3消化道出血，案例4骨折，案例6脑出血就诊。按照HGB检测值，案例1和案例5出血量最多。住院诊疗过程中，存在不同患者治疗方式和转归不同的情况，其中5例输注了新鲜冰冻血浆，2例输注了冷沉淀;维生素K1治疗剂量、治疗时机及持续治疗时间不同;出院后仅案例1每周门诊注射维生素K1治疗1次，连续5个月每月监测凝血指标1次，经随访其余患者出院后均无继续注射维生素K1治疗，也未定期来门诊监测血凝指标。其原因与患者对维生素K缺乏的认识不同，临床症状不同、就诊科室不同、主管医生经验不同、患者出院后治疗依存性不同及缺乏治疗维生素K缺乏的相关指南或标准等有关。

目前我国主流的灭鼠药物主要是溴鼠灵又名大隆、溴鼠隆、可灭鼠、杀鼠隆等，属于香豆素类抗凝血类杀鼠剂，是国家批准使用的第二代长效抗凝血灭鼠剂(LAARs)属于慢性杀鼠剂，以破坏鼠体内凝血机制，LAARs按化学结构可分为4-羟基香豆素和茚满二酮两类，也是世界范围内最常用的慢性杀鼠剂。此类毒物脂溶性高，常在肝脏蓄积，半衰期可达16～220d，强于华法林的100倍，被称为超级华法林，一旦中毒则对于人体的危害时间长至数周或数月。溴鼠灵中毒机制为干扰肝脏利用维生素K，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、IX、Ⅹ合成，从而影响凝血活酶和凝血酶形成，导致PT、APTT延长。同时，其代谢产物亚苄基丙酮可引起毛细血管损害，导致临床产生出血症状。国内文献报道,溴敌隆属于第2代抗凝血杀鼠剂,除了具有第1代抗凝血杀鼠剂的特点外,其亲脂性明显增加,代谢时间明显延长,半衰期24d,容易在肝内蓄积并且难以排出,其抗凝血作用持续高达2 年以上,甚至更长,由此可知抗凝血杀鼠剂体内药效时间长,需要体内维生素K依赖因子逐渐恢复到一定浓度后,抗凝血效果才得以消失,所以对溴敌隆中毒维生素K1 的治疗时间要尽量长一些,至少2至6个月,如果疗程较短易引起病情复发。对严重出血者维生素K1每日总量可达5mg/kg;另外,也有文献报道,抗凝血杀鼠剂中毒每日给予维生素K1 200mg维持5个月,未见不良反应。根据病情监测PT，PT监测频率可以逐渐延长，一开始一天查一次，逐渐过渡为的2-3天查一次，再后来1周查一次，监测3-6个月。维生素K1的使用根据PT监测结果来调整。

总之，鼠药中毒患者临床表现为多部位出血，以鼻腔出血、血尿、皮肤瘀斑最多见。由于鼠药容易获得且无色无味，误服鼠药、用鼠药自杀或蓄意投毒、因鼠药污染环境而中毒临床上较常见，抗凝血灭鼠药中毒起病较隐匿，多以长时间反复出血为其唯一临床表现，许多临床医生对抗凝血灭鼠药中毒特点认识不足，容易导致误诊和漏诊。在临床工作中，如遇不明原因的反复出血患者，且患者既往无出血病史，实验室检查凝血功能符合获得性维生素K缺乏的凝血特点，应仔细询问病史，是否有鼠药接触史，需高度警惕抗凝血鼠药中毒的可能。一经确诊，需长期、持续大剂量VK1治疗。可是好多患者出现病情反复，分析其主要原因是治疗不规范，不能长期维持治疗，尤其出院后因无法获得口服维生素K1，又不能在门诊肌注VK1而不得不终止治疗。目前对于维生素K1的使用剂量、剂型、维持时间等，仍缺乏统一认识。国内外维生素K1的剂型存在差异，国外维生素K1有口服及注射液两种制剂，口服剂型用于患者出院后维持治疗，然而长期大剂量口服维生素K1费用较高，患者服用的依从性差，停药后出血症状会复发，导致再次就诊。有研究对比了维生素K1口服和静脉注射的疗效，在监测国际标准化比值(INR)的基础上，口服5mg维生素K1与静脉注射1mg维生素K1的疗效相当。以往研究认为国内没有口服剂型，故患者出院后仍需肌肉注射维生素K1维持治疗，但经文献检索发现2018年已有医院使用口服剂型，希望早日推广口服维生素K1制剂。对症支持治疗时，可选用凝血酶原复合物，尽管维生素K1 可以逆转LAAR引起的凝血功能障碍，但至少需要12h才能起效;对于活动性出血患者，可推荐输注凝血酶原复合物(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)治疗。

综上所述，原因不明的维生素K依赖性凝血病在排除全身性疾病后，需考虑LAAR中毒。其次，根据患者的暴露剂量及中毒的轻重程度，进行个体化治疗，并密切注意维生素K1的药物相关不良反应。中毒后活动性出血患者急性期可予凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆等血制品输注以纠正凝血功能障碍。最后，通过毒物检测的定性定量、药物间的代谢作用来治疗LAAR中毒是未来研究的方向。